环磷酰胺与第二癌症
环磷酰胺是什么，为什么一种抗癌药物本身也可能致癌，它与日后血液癌症和膀胱癌的关联，以及如何管理这种风险
环磷酰胺是一种化疗药物，也是免疫抑制药物，在少数情况下可能增加日后患白血病和膀胱癌的风险。它的益处通常远大于这一风险，医疗团队会对此进行监测。
本页面写给想了解化疗药物环磷酰胺的患者、家属和医务工作者。内容包括它的作用方式、治疗哪些疾病、与第二癌症的关联、如何预防膀胱损伤，以及医务人员接触药物的风险。
一种必须先被激活才能起效的药物
环磷酰胺是一种烷化药物。它通过使DNA交联（把DNA的两条链连在一起），让快速分裂的细胞无法复制自己。它本身不起任何作用，它是一种前体药物，必须由肝脏把它“启动”。
酶先把环磷酰胺转化为4-羟基环磷酰胺。这种形式与另一种叫醛磷酰胺的形式保持平衡。其中一部分被氧化成两种没有活性的终产物，即4-酮基环磷酰胺和羧基磷酰胺。其余的醛磷酰胺分解成两种有活性的产物。一种是磷酰胺氮芥，负责使DNA交联。另一种是丙烯醛。
对膀胱来说，起作用的是丙烯醛。它不是抗癌成分，而是一种有反应性的副产物，随尿液排出体外。另外，剂量的10%到20%会以原形随尿液排出。
药品标签给出的半衰期是3到12小时。分布容积为30到50升，清除率为每小时4到5.6升。
它用于治疗什么
获FDA批准的药品标签涵盖了成人和儿童的多种癌症。
- III期和IV期的恶性淋巴瘤。
- 多发性骨髓瘤。
- 白血病。
- 晚期蕈样肉芽肿。
- 播散性神经母细胞瘤。
- 卵巢腺癌。
- 视网膜母细胞瘤。
- 乳腺癌。
它有一项获批的非癌症用途，即经活检证实的儿童微小病变肾病综合征，用于类固醇治疗无效时。这种药也会在标签之外用于一些免疫性疾病，所以请问问您的医疗团队，为什么为您选择了这种药。
用药的剂量、给药途径和间隔时间由开药的医疗团队决定，并会写给您。药品标签还警告说，环磷酰胺可能导致男女双方不育，对某些人来说这种不育可能无法逆转。请在治疗开始前询问生育方面的问题。
两种第二癌症，其中一种与剂量有关
美国国家毒理学计划（National Toxicology Program）把环磷酰胺列为已知的人类致癌物。依据是人体研究中有充分的证据。自1980年第一份年度致癌物报告起，它就一直在这份名单上。
针对人群的研究一致发现，使用环磷酰胺之后，泌尿系统的膀胱癌和白血病都会增多。即使这种药是因各种不同的疾病而使用的，结果也是如此。德国的一项病例对照研究发现，白血病的风险随剂量增加而上升。
最明确的数字来自一项针对非霍奇金淋巴瘤治疗人群的研究。接受环磷酰胺治疗者患膀胱癌的风险是4.5倍。95%置信区间为1.5到13.6。风险与长期累计给药的总量相关。
- 累计不到20 g：风险为2.4倍，没有统计学意义。
- 20到49 g：风险为6倍，95%置信区间为1.3到29。
- 50 g或以上：风险为14.5倍，95%置信区间为2.3到94。
这几组之间的趋势，P值为.004。用通俗的人数来说，作者估计，在20到49 g的组里，每100名淋巴瘤患者在15年后会多出约3例膀胱癌。在50 g或以上的组里，这一数字升到每100人约7例。只做放疗而不用环磷酰胺的人，膀胱癌风险有所升高，但没有统计学意义。两种治疗合用时，风险是相加的，而不是相乘。两者都没有增加肾癌的风险。
作者自己得出了实际的结论。剂量与风险的关系很强，所以累计剂量应控制在治疗目标真正需要的范围内。另外，在治疗癌症时也许可以接受的晚期影响，在所治疗的疾病不是癌症时，就值得更加慎重地看待。
动物实验数据支持人体研究的发现。NTP报告说，在两种啮齿动物中，通过多种给药途径，在多个组织部位都出现了肿瘤。
药品标签自己列出的清单，以及什么能缩短这份清单
药品标签列出了含环磷酰胺的治疗方案中报告过的第二癌症。清单是：泌尿道癌、骨髓增生异常、急性白血病、淋巴瘤、甲状腺癌和肉瘤。接下来是一句值得记住的话：预防出血性膀胱炎，可能降低膀胱癌的风险。
出血性膀胱炎是膀胱内壁出血性的炎症。它是由留在尿液中的丙烯醛引起的。预防这种刺激，似乎可以降低日后患癌的风险。药品标签列出了具体的措施。
- 大量补液并强制利尿（大量喝水以增加尿量），同时经常排空膀胱。这样可以减少膀胱毒性出现的频率，也减轻其严重程度。
- 美司钠，一种能在尿液中与丙烯醛结合的药物，用于预防严重的膀胱毒性。
- 定期检查尿沉渣，看是否有红细胞，以及其他膀胱或肾脏损伤的迹象。
- 如果有活动性尿路感染，使用时要格外谨慎，如果要用的话。
严重的出血性膀胱炎是停药的理由。药品标签说，膀胱损伤（溃疡、组织坏死、瘢痕形成和继发癌症）可能需要暂停治疗，或切除膀胱（膀胱切除术）。如果您尿中带血，或排尿时疼痛，请立刻告诉您的医疗团队。
药品标签上还有其他警告。环磷酰胺会抑制骨髓和免疫系统。标签说，当中性粒细胞等于或低于1,500/mm³，且血小板低于50,000/mm³时，不要使用。它还可能引起心脏问题，包括心肌炎和心律失常。它与肺部问题有关，例如肺炎（肺部炎症）。如果在怀孕期间使用，它还可能伤害胎儿。
肾功能会改变药物的暴露量。标签报告说，肌酐清除率为25到50 mL/min时，药物暴露量增加38%；为10到24 mL/min时，增加77%。
接触这种药的人
一般人群不会接触到它，因为它只用于医疗。全世界每年大约有500,000名患者使用它。医务人员则不同。药剂师、护士和医生在配药、给药或事后清理时，都可能接触到这种药。在配制和包装环节工作的人，可能通过皮肤吸收，或吸入粉尘。
证据是直接的。在一项医院研究中，从17名接触过抗癌药物的护士和药房技术员身上收集了62份尿样。其中十八份含有环磷酰胺。含量从50 ng/L到10,030 ng/L不等。1981年到1983年之间做的一项全国调查估计，美国有30,026名工作人员可能接触，其中20,745人是女性。NIOSH和OSHA都有医疗机构处理危险药物的指南。EPA把环磷酰胺废物列在危险废物代码U058之下。
这一切并不是说，当这种药是合适的治疗时就不该用它。它确实说明了下面这些事情的重要性：
- 了解您的累计（总）剂量。请询问您的医疗团队。
- 认真遵守补液和美司钠的用药说明。
- 把膀胱症状列入您多年的随访清单。
我们关于化疗与第二癌症 （英文）和什么是康复期护理计划的页面，介绍了如何安排这种长期观察，膀胱癌页面则介绍这种疾病本身。