硫唑嘌呤与癌症：一种免疫类药物的风险
硫唑嘌呤是什么，为什么抑制免疫的药物可能增加癌症风险，它与淋巴瘤和皮肤癌的关联，以及如何管理这种风险。
硫唑嘌呤抑制免疫系统，用于治疗器官移植和自身免疫性疾病。长期使用与淋巴瘤和皮肤癌有关。防晒、皮肤检查和谨慎的剂量，有助于管理这种风险。
一种靠抑制免疫系统起作用的药物
硫唑嘌呤是一种处方药片。它的CAS编号是446-86-6。它是一种嘌呤抗代谢药。这意味着它模仿DNA四个组成部分之一。身体先把它变成6-巯基嘌呤，再变成称为6-硫鸟嘌呤核苷酸的化合物。这些化合物会取代真正的成分，被整合进DNA。快速分裂的免疫细胞最先受到影响。这就是这种药能让免疫系统安静下来的原因。
美国药片说明书上有两种获FDA批准的用途。一种是预防肾移植后的排斥反应。另一种是治疗活动性类风湿关节炎，以减轻体征和症状。医生也会把它开给其他疾病。包括红斑狼疮、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和重症肌无力。药片有50 mg、75 mg和100 mg的规格。
对于一个致癌物页面来说，这一页很特别。没有人会意外接触到这种药。它是有意开出的。癌症风险是真实的，而它只是账本的一半。
黑框警告究竟说了什么
说明书带有黑框警告，这是FDA使用的最强警告。它的标题是“警告——恶性肿瘤”。它说，使用这种药物进行长期免疫抑制，“会增加人类患恶性肿瘤的风险”。然后点出了两种：“移植后淋巴瘤，以及炎症性肠病患者中的肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）”。
这项警告要求开药者充分了解这种风险。它还指出了这种药对男性和女性都有致突变的可能。这意味着它可能损伤基因。它还增加了一项责任：必须告知患者。
为什么它被列为已知的人类致癌物
美国国家毒理学计划（NTP）把硫唑嘌呤列在最高级别：“已知的人类致癌物”。这一列入的依据是对人的研究，而不是动物数据。它最早出现在1985年的第四次致癌物年度报告中，在第十五版中仍然列在其中。
两项大型研究对患者进行了前瞻性随访。两项研究都观察了肾移植受者，他们几乎常规地接受这种药加泼尼松的治疗。两项研究都发现，四类癌症的发生率更高：
- 非霍奇金淋巴瘤。
- 鳞状细胞皮肤癌。
- 结缔组织肿瘤，也称为间叶肿瘤。
- 肝脏、胆管或胆囊的癌症。
因其他原因服用这种药的人，同样的癌症风险也升高了，但升高的幅度更低。这一群体包括类风湿关节炎、红斑狼疮、肠道疾病，以及一些皮肤和肾脏疾病。NTP指出了一个问题。类风湿关节炎本身就是非霍奇金淋巴瘤的风险因素。所以多出来的部分，有些属于疾病，而不是药物。
动物证据更弱，而不是更强。喂食这种药的大鼠长出了耳道癌。通过注射给药的小鼠长出了淋巴瘤。IARC认为，由于研究的设计和报告方式，这两组研究都不能得出结论。
说明书对移植情况的表述，比新闻标题要谨慎。它说，移植后淋巴瘤的风险，在进行强力免疫抑制时可能更高。所以它告诉医生，把治疗保持在有效的最低水平。
皮肤癌是最常见的问题，也是最可以预防的
在那份清单上的所有癌症中，皮肤癌是最容易通过自身努力避免的一种。说明书对此很直接。应当限制日光和紫外线。防护服装有帮助。高防护系数的防晒霜也有帮助。
实际上，这意味着日常的习惯，而不是偶尔为之：长袖、宽檐帽、中午时分待在阴凉处，不使用日光浴床。这也意味着，应该有人定期检查皮肤，包括您看不到的部位。出现新的鳞状斑块、不愈合的溃疡，或者变大的硬块，就值得预约就诊。我们关于预防皮肤癌 （英文）的页面介绍了要观察什么。
肝脾T细胞淋巴瘤：罕见，但值得点明
HSTCL是一种罕见且侵袭性很强的T细胞淋巴瘤。上市后的报告描述了它出现在接受硫唑嘌呤治疗的人身上，报告的病例都是致命的。
这些报告中的规律是具体的。大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者身上。大多数是青少年和年轻成年男性。有些人只用硫唑嘌呤；另一些人在确诊时或确诊前还在服用TNF-α阻滞剂。说明书又补充了一条。这种药用于克罗恩病和溃疡性结肠炎的安全性和益处尚未确立。但它仍然被广泛这样使用。
这并不意味着患有克罗恩病的年轻男性绝不应该服用它。它的意思是，关于这种具体风险的交谈，应当在第一次开药之前就摆上桌面。
第一剂之前就该做的一项血液检查
有两种酶清除这种药。TPMT，即硫嘌呤S-甲基转移酶，通过添加一个甲基使它失活。NUDT15把活性代谢物转化为无活性的代谢物。这两个基因在人与人之间各不相同，活性低意味着活性化合物会堆积起来。
说明书中的数字值得了解：
- 欧洲裔或非洲裔人群中，大约0.3%携带两个有缺陷的TPMT拷贝。这大约是300人中有1人。他们几乎没有酶活性，或完全没有。
- 大约10%携带一个不起作用的拷贝，酶活性处于中等水平。
- 三种变异，TPMT*2、3A和3C，约占活性降低的95%。
- 在欧洲裔或非洲裔人群中，NUDT15缺乏见于不到1%的人。在东亚裔人群中，大约2%携带两个不起作用的拷贝，大约21%携带一个。
存在任何一种缺口的人，在常规剂量下就会面临严重的骨髓抑制。这可能危及生命。他们需要换一种药，或者大幅降低剂量。说明书中也写明了血细胞计数检查。时间表是第一个月每周一次。然后在第二和第三个月每月两次。之后每月一次，或者在剂量变化时更频繁。
有一种药物相互作用重要到需要点明。别嘌醇会阻断两条清除途径之一。其他黄嘌呤氧化酶抑制剂也一样。这样药物水平就会上升，随后可能出现严重毒性。
如果发烧，请立刻联系开药的团队，不分白天黑夜。 对于一种可能降低血细胞计数的药物，发烧可能意味着严重感染。如果联系不上他们，请去急诊科。喉咙痛一直不好、口腔溃疡、异常瘀青，或者容易出血，也可能意味着血细胞计数下降了。遇到这些情况，请立刻联系团队，不要等到下一次抽血。遇到紧急情况，请拨打911，或前往急诊室。
说明书规定的剂量
对于肾移植，起始量根据体重计算，并在手术前后开始使用。一旦移植稳定，通常会减量。
对于类风湿关节炎，起始量更小，同样根据体重。从大约6至8周起，可以每月一次小幅增加，直到说明书设定的上限。这一切都属于开药者的范围，并通过沿途的血液检查来决定。
说明书还明确指出，不应为了对抗即将发生的排斥反应而把剂量推高到中毒水平，而且白细胞减少（白细胞计数偏低）并不表示药物正在起作用。
同时看到账本的两半
NCI对移植风险的摘要，提供了有用的背景。移植受者面临多种癌症的更高发生率。最常见的四种是非霍奇金淋巴瘤，以及肺癌、肾癌和肝癌。其中有些是由病毒引起的，而被压低的免疫系统无法压制这些病毒。主要是EB病毒以及乙型和丙型肝炎病毒。
这一切都不是主张停止治疗。肾脏被排斥和不受控制的自身免疫性疾病，各自都有死亡风险。它主张的，是大声说出这种风险，把剂量保持在有效的最低水平，并把防晒和皮肤检查融入日常生活。如果淋巴瘤是您最担心的风险，我们关于淋巴瘤的页面解释了这种疾病是什么，以及如何被发现。