KRAS G12C 在肺癌和结直肠癌中的突变

KRAS G12C可与sotorasib和adagrasib共针对。结直肠癌患者需要EGFR抗体伴侣，这一点很重要。

KRAS G12C现在可以用sotorasib或adagrasib靶向。在肺癌中单独使用;在结直肠癌中，必须与EGFR抗体配合才能发挥作用。

什么是KRAS G12C

KRAS是一个基因。它制造一个控制细胞生长的开关蛋白。位置12发生突变，将一个构建模块甘氨酸替换成另一个构建模块——半胱氨酸。这使开关保持在开启位置。这种特定的变化被称为G12C。

大约四十年来，KRAS被认为是无法被药物利用的。该蛋白表面没有任何药物可以抓住的空间。G12C打破了这一限制。它引入的半胱氨酸为抑制剂提供了紧密结合的空间。首个针对KRAS的药物索托拉西布于2021年5月28日获批。

约13%的非小细胞肺癌患者携带KRAS G12C突变。该突变最常见于腺癌，且通常见于有吸烟史的人。结直肠癌中较少见，约为3%至4%。

该突变通过分子检测肿瘤组织发现，某些情况下则是血液检测。在肺癌中，突变通常是晚期疾病诊断时的广泛检测之一。结直肠癌中，KRAS检测多年来一直是标准。但这只是为了确定是否可以使用EGFR抗体。较早的报告可能会写“KRAS突变体”，但不会说明具体密码子。如果你的报告有，值得询问具体变异是否被记录。

Sotorasib和adagrasib都是口服药片，每天服用一到两次。它们将G12C蛋白锁定在关闭状态。这两种药物均获批用于已治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌。在sotorasib获批肺部的试验中，肿瘤在36%的参与者中缩小。反应中位数持续约10个月。

这里真正令人惊讶且容易忽略的部分。同样的药物，以相同的方式，单独对结直肠癌效果不佳。

原因是生物学原因，而不是剂量。结直肠肿瘤高度依赖EGFR受体的信号。当KRAS G12C抑制剂关闭KRAS时，EGFR信号会重新激活该通路。肿瘤在几天内绕过障碍。肺部肿瘤对这种反馈回路的依赖要小得多。这就是为什么单剂抑制剂在这方面的作用更多。

同时阻断EGFR会关闭这条路径。所以结直肠直肠的批准都是联合的，而不是单一药物。

6月21日，2024：FDA 批准加速批准阿达格拉西单联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变局部晚期或转移性结直肠癌。在KRYSTAL-1中，整体反应率为34%，中位缓解持续时间为5.8个月。
2025年1月16日：FDA 批准了含有panitumumab的索托拉单抗治疗KRAS G12C突变转移性结直肠癌，此前已有早期的治疗化疗。在CodeBreaK 300中，总体反应率为26%，中位无进展生存期为5.6个月。

假设你患有带有这种突变的结直肠癌，有人给你提供了一种KRAS G12C药物。伴侣抗体不是可选的附加物。它正是让这种方法奏效的关键。

它们是药丸。这确实是输液化疗在生活质量上的巨大差异。但它们并非没有副作用。腹泻、恶心、疲劳和肌肉酸痛很常见。这两种药物都可能升高肝酶，所以你需要定期做血液检查。

Adagrasib可以延长心电图（心电图）的QT间期。它还会与许多其他药物和降酸药物相互作用。所以请带上你服用的所有药物的完整清单，包括补充剂。

加用西妥昔单抗或帕尼图单抗会导致面部和胸部出现类似痤疮的皮疹，且可以被标记出来。通常可以通过预防性抗生素和皮肤护理来控制，且在皮疹出现前就开始。所以请提前咨询，不要事后再问。

询问你的报告是否准确指出了KRAS变异株。询问G12C抑制剂在你的序列中，相对于化疗和免疫疗法处于何种位置。询问临床试验的情况，因为目前正在研究更新的KRAS抑制剂和一线组合。在结直肠癌中，具体询问哪种抗体会与之配对。

**如果你在服用阿达格拉西布期间晕厥或心跳不稳，请打电话911或去急诊。该药可能会延长QT间期。
**如果你突然呼吸困难或休息时呼吸困难，请911或急诊。这两种药物都可能使肺部发炎。
**如果你发烧、发抖、发冷且身体非常不适，随时联系你的癌症团队。癌症治疗期间的感染应作为紧急处理。如果无法迅速联系到他们，请前往急诊科，告知你正在接受癌症治疗。
**如果出现轻微新咳嗽，或者在楼梯上呼吸急促，或体温升高但没有其他症状，请当天联系你的医疗团队。标签上列出了这些肺部炎症的迹象，通常会暂停用药以查明原因。
**如果眼白变黄，或尽管服用了抗腹泻药仍持续出现稀便，或者EGFR抗体皮疹开始渗液或结痂，请在一两天内联系你的医疗团队。