结直肠癌中的KRAS G12C

结直肠癌中的KRAS G12C：为什么重要，报告用词及应提问题。

这是一般性健康教育内容，无法告诉您在您的具体情况下该怎么做。

紧急就医的指示和标准因治疗方案和医疗团队而异。如果您正在接受治疗，请遵循您的肿瘤治疗团队给您的指示，出现任何新的或加重的症状时请联系他们。如果您认为自己可能正在经历医疗紧急情况，请拨打当地的急救电话。

结直肠癌中的KRAS G12C是一个癌症特异性生物标志物主题。结果可能很重要，因为KRAS结果会影响靶向治疗选择和试验资格;G12C是其中一种特定的KRAS变异体。本指南解释了肿瘤检测、报告措辞、治疗讨论、遗传风险问题及限制。

本页面向结直肠癌报告中提到KRAS G12C突变的人。它解释这个名称的含义、两种已获批的药物组合、它们的副作用和标签规定，以及关于检测应该问什么。

读取突变名称

KRAS是一种基因。它产生的蛋白质在细胞内起开关作用，在开关之间切换以控制生长和存活。

G12C明确指出了具体的缺陷。蛋白质链12的位置通常储存氨基酸甘氨酸，缩写为G。而在这个突变中，它是半胱氨酸，缩写为C。NCI 指出，突变后的开关处于开启状态的时间比正常更长，从而加快细胞生长。

其他KRAS突变也存在于同一位置，如G12D和G12V。它们不是同一靶点，这里描述的药物并不能治疗它们。

这多么普遍

NCI 指出，大约三分之一的癌症是由RAS家族基因中的有害突变驱动的。

G12C特异性地出现在约13%的肺癌和约3%的结直肠癌中，以及1%至3%的其他实体肿瘤。

3%听起来很小。结直肠癌足够普遍，因此在美国每年仍有数千人罹患。

为什么这个目标花了几十年

KRAS被称为不可用药性是有充分理由的。NCI 解释了早期研究失败的原因。标准的酶阻断方法对该蛋白无效。间接策略的成功有限。

突破来自突变本身。半胱氨酸具有反应性化学基团，而甘氨酸没有。这给了化学家一个可以抓住的对象。索托拉西布被设计用来结合这种半胱氨酸，并永久锁定KRAS G12C在关闭状态。

结直肠癌需要第二种药物

早期结果按癌症类型分类。在 NCI 覆盖的第一个试验中，13肺癌患者中有7人在研究人员认为最优剂量下达部分缓解，6病情稳定。在19名结直肠癌患者中，肿瘤均未缩小：14病情稳定，5癌症进展。

这一空白塑造了后续的一切。结直肠癌的两种 FDA 批准都将KRAS药物与第二种抗体结合使用。该抗体阻断EGFR，这是一种位于细胞表面、支持相同生长通路的受体。但这两种KRAS药物都未单独获批用于该癌症。

阿达格拉西布与西妥昔单抗

FDA 批准了针对局部晚期或已扩散的KRAS G12C突变结直肠癌成人的加速批准。患者必须已经接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗。在批准的试验中，若符合条件，患者还必须使用过VEGF抑制剂。

证据来自KRYSTAL-1，这是一个多中心、单臂扩展队列。单臂组意味着没有对照组。

分析94患者的结果：

总体响应率34%，95%置信区间为25%至45%。
每一次回应都是部分回应。没有一个是完整的。
中位数响应持续时间5.8个月，置信区间4.2至7.6。
31%的回复者至少持续回复6个月。

剂量为阿达格拉西布600毫克每日两次口服——标签上的数字，您的肿瘤科医生可能会帮您降低剂量。塞妥昔单抗通过静脉注射，通常每两周一次，或在一次大剂量首次输注后每周给药，剂量由药房计算。

加速批准是有条件的。它依据的是缓解率和缓解持续时间，而不是生存期。标签指出，继续获批可能取决于一项证实临床获益的确证性试验。

索托拉西布加帕尼图单抗

这一批准基于随机试验，因此是一种不同类型的证据。

CodeBreaK 300将160名患者按1:1:1随机分配至三组。所有患者均接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康基化疗。

对于索托拉西布960毫克加帕尼图单抗，针对标准治疗：

中位无进展生存期5.6个月与2个月，风险比0.48，p等于0.005。
整体响应率26%对比0%。
中位响应持续时间4.4个月。
最终总体生存分析未具统计学显著性。

最后一句很重要。这种组合延缓了癌症的生长。本试验中未显示出生存率提升的证据。

剂量是每天口服一次索托拉西布960毫克——同样是标签上的数字，部分人会减少剂量——而帕尼单抗则是每隔14天通过静脉按体重给药一次。请将此作为背景介绍。你的处方药决定你的服用方式。

标签上还有什么

使用索托拉西布联合帕尼单抗的患者中，至少20%有这些副作用。这些包括皮疹、皮肤干燥、腹泻、口腔溃疡、疲劳以及肌肉或关节疼痛。

阿达格拉西布的症状更长。它包括皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳以及肌肉或关节疼痛。它还包括肝毒性、头痛、皮肤干燥和腹痛。食欲减退、肿胀、贫血、咳嗽和头晕也在其中。便秘、神经痛或麻木也包括在内。

在第一次服药前，有两条标签规则值得关注。

肝脏监测。 Sotorasib标签规定了肝脏血液检查的时间表：前3个月每3周一次，之后每月一次。AST和ALT是肝酶，胆红素是由肝脏清除的一种物质。如果AST或ALT升高超过正常上限的3倍、最高至5倍，并伴有症状，药物将暂停使用。如果AST或ALT高于正常的3倍，且总胆红素高于正常的2倍，则永久停用。

肺部炎症。 如果怀疑间质性肺病或肺炎，sotorasib应立即停用。若无其他原因，则永久停用。如出现新的或加重的咳嗽、呼吸急促或发烧，请立即联系你的医疗团队。不要等待下次就诊。

两次悄悄破坏剂量的互动

Sotorasib需要胃酸才能被正确吸收。标签上写着要避免使用质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂。如果需要局部抗酸剂，标签建议在服用抗酸剂前4小时或服用后10小时服用Sotorasib。

强效CYP3A4诱导剂是会让身体更快清除某些药物的药物。它们会降低索托拉西布水平，应避免使用。开始前请携带所有处方药、商店购买的产品和补充剂。包括胃灼热药物。许多人不将其视为药物。

标签还有三条规则：

在第一次帕尼单抗输注前服用第一剂索托拉西布。
每天同一时间服用，随餐或空腹均可。
整片吞服。

考试正确

这两项批准均要求通过 FDA 批准的检测来确认该突变。对于与帕尼单抗的索托拉单布，FDA 批准了QIAGEN的therascreen KRAS RGQ PCR试剂盒作为伴随诊断检测。

如果多年前检测过KRAS，报告可能只说“KRAS突变”，但没有具体变化。这还不够。要求提供确切的密码子和替代。

值得问的问题：

我的报告是专门命名G12C，还是只标注KRAS突变？
该测试是 FDA 批准的伴随诊断吗？
我有哪些之前的化疗药物记录中，它们符合资格条款吗？
拟议的组合是加速批准方案还是随机试验方案？
我的肝脏检测多久抽一次？谁会给我打电话告诉我结果？
我现在用的药中，哪些会影响吸收？

资料来源

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