Читать эту статью на английском →
MSI-H колоректальный рак: значение
MSI-H или dMMR при колоректальном раке: почему это важно, формулировки отчёта и вопросы, которые стоит задать.
MSI-H и dMMR описывают колоректальную опухоль, система восстановления несоответствия ДНК которой вышла из строя. Маркировка меняет выбор лекарств при прогрессирующем заболевании, когда ингибиторы контрольных точек превосходят химиотерапию, и запускает последующие тесты для отделения наследственного синдрома Линча от спорадического заглушания MLH1.
Что означают буквы
Микросателлиты — это короткие фрагменты ДНК, где несколько букв повторяются снова и снова. Клетки копируют их неуклюже. Обычно ремонтная бригада исправляет срывы.
Эта команда — система восстановления несоответствий, и четыре белка выполняют большую часть работы: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Пятый ген, EPCAM, может отключать MSH2.
Когда экипаж терпит неудачу, эти повторы получают неправильное количество копий. Это и есть микросателлитная нестабильность. Когда поражаются многие участки, опухоль называется MSI-H, что означает микросателлитная нестабильность высокой.
Также вы увидите dMMR, сокращение от mismatchity repair definent. На практике эти две метки указывают на одну и ту же сломанную систему. Одна называет причину, другая — отпечаток пальца, который она оставляет.
Два теста, два имени, один ответ
Лаборатории добираются двумя маршрутами, и в вашем отчёте будет указано один или оба.
Иммуногистохимия (IHC) окрашивает опухоль на четыре белка. Все четыре присутствующих — нормальные. Один или несколько отсутствующих значит dMMR, и какой белок отсутствует — это подсказка к причине.
Тестирование MSI считывает сами повторяющиеся последовательности, с помощью ПЦР или секвенирования генов. Он считает, сколько из них нестабильны.
Оба случая принимаются. В исследовании, изменившем лечение первой линии, статус MSI-H или dMMR определялся локально с помощью ПЦР или IHC.
Если в вашем патологоанатомическом отчёте упоминается только один метод, это нормально. Если ни один из них не упоминается, спросите, проводился ли тест вообще.
Второй вопрос, на который лаборатория должна ответить
Обнаружение dMMR — это не конец. Следующий вопрос — наследственна ли причина.
Синдром Линча — это наследственная версия. Он возникает из-за изменения зародышевой линии при MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM. Это самый распространённый наследственный синдром колоректального рака. Он составляет примерно 2–3% всех видов колоректального рака. Все гены с высокой пенетрантностью вместе объясняют только 5–6% случаев.
Большинство опухолей MSI-H не наследуются. В спорадических случаях ген MLH1 заглушается гиперметилированием своего промотора. Это химический переключатель. Он отключает ген только в опухоли.
Два последующих теста решают эту проблему. Анализ метилирования промоторов MLH1 указывает на спорадическое заболевание. То же самое указывает на патогенный вариант BRAF. Он отсутствует при колоректальном раке у людей с синдромом Линча. Он редок даже при спорадических аденоматозных полипах.
Текущий совет — универсальный опухоль скрининг. Проверяйте каждый новый колоректальный рак, независимо от возраста человека, какой бы ни была семейная история. Старые критерии, основанные на родственниках, пропускали слишком много людей.
Почему этикетка переписывает метастатическое лечение
При запущенных заболеваниях MSI-H выводит вас из стандартной химиотерапии. Он переводит на ингибиторы иммунных контрольных точек — препараты, которые срабатывают на иммунной системе.
Ключевым исследованием было KEYNOTE-177. В нем участвовали 307 людей с нелеченым MSI-H или dMMR колоректальным раком, который нельзя было удалить или который распространился. Половина получала пембролизумаб по венам каждые 3 недели. Половина получала химиотерапия — либо mFOLFOX6, либо FOLFIRI, с бевацизумабом или цетуксимабом или без него.
Медианная выживаемость без прогрессирования составила 16.5 месяцев при приёме пембролизумаба. С химиотерапия — 8.2 месяцев. Коэффициент риска составил 0.60, с доверительным интервалом 95% 0.45–0.80. Двустороннее значение p составляло 0.0004. FDA одобрило пембролизумаб в качестве первой линии лечения для этой группы 29июня 2020года. Он вводится капельницей либо каждые 3 недели, либо в большем количестве каждые 6 недели, в зависимости от того, что подходит клинике и вам.
В 2025к нему присоединился второй режим
8апреля 2025года FDA одобрило ниволумаб с ипилимумабом для той же среды. Он охватывает взрослых и детей 12 и старше, у которых колоректальный рак MSI-H или dMMR невозможно удалить или он распространился.
Исследование было CHECKMATE-8HW — трёхгрупповое открытое исследование. Никто из участников ранее не получал иммунотерапия. В первом сравнении с химиотерапия медианная выживаемость без прогрессирования не была достигнута с помощью этой комбинации. С химиотерапия это составляло 5.8 месяцев. Отношение риска составляло 0.21, с доверительным интервалом 95% от 0.14 до 0.32.
В расписании ниволумаб с ипилимумабом сочетается каждые 3 недели в течение четырёх курсов, а затем продолжается приём ниволумаба отдельно каждые 4 недели. Дозы фиксируются по протоколу и готовятся для вас.
Теперь существуют два активных варианта с очень разными профилями побочных эффектов для одного и того же биомаркера. Добавление ипилимумаба увеличивает количество иммунных побочных эффекты. Такой компромисс — реальный разговор, а не формальность.
Одобрение, которое сделало эту историю перекрестной раковой историей
23мая 2017года пембролизумаб стал первым препаратом, одобренным FDA на основе биомаркер, а не органа, в котором начался рак. Показание охватывало взрослых и детей с солидными опухолями MSI-H или dMMR, которые выросли после предыдущего лечения и не могли быть удалены или распространились.
Доказательства были получены 149 пациентами в пяти неконтролируемых одноручных исследованиях. У девяноста пациентов был колоректальный рак, а 59 — один из 14 других типов рака. Общий уровень ответа составил 39.6%. Среди участников 78% имели ответы, длились шесть месяцев и более. Частота ответа была схожа у колоректального рака — 36% и других видов рака — 46%.
Именно поэтому результат MSI-H на колоректальном образце рассматривается как важная информация даже вне планов колоректального лечения.
Что подтверждать — это в вашей карте
- Проводилось ли тестирование MSI или MMR и каким методом
- Если использовался ИГК, какие из четырёх белков присутствовали, а какие отсутствовали
- Если MLH1 отсутствовал, проводилось ли тестирование метилирования промотора MLH1
- Проводилось ли тестирование BRAF
- Назначено ли или завершено ли герминальное генетическое тестирование на синдром Линча
- Был ли задействован генетический консультант
Почему зародышевой ответ для тебя не так важен
Если результат по опухоли указывает на синдром Линча и герминальное тестирование это подтверждает, то результат уже не касается только этого рака.
Это меняет ваше собственное наблюдение за другими видами рака. Также оно даёт родственникам первой степени специфический ген для тестирования, а не расплывчатую семейную историю. Родственники первой степени — это родители, братья, сёстры и дети. Тестирование — это и есть смысл его обнаружения.
Если тестирование указывает на спорадические заболевания, это тоже достоверная информация. Это закрывает вопрос для вашей семьи и сохраняет фокус на лечении.
В любом случае, это одно из немногих патологических открытий при колоректальном раке, которое меняет сразу три вещи: выбор лекарств, последующее наблюдение и семейный скрининг. Читайте сам отчёт, а не краткую строку.
Когда нужно обратиться за помощью раньше
Сам результат — лабораторное открытие, а не экстренная ситуация. К чему это приводит — нет. Ингибиторы контрольных точек работают, отпуская тормоз иммунной системы, благодаря чему иммунная система может воспалять здоровые органы, и комбинация ипилимумаб делает это чаще.
- Позвоните 911 или обратитесь в отделение неотложной помощи, если у вас появились боли в груди, новый или усиливающийся кашель, или затруднённое дыхание во время приема пембролизумаба, или ниволумаба с ипилимумабом. Воспаление лёгких — одна из реакций, вызываемых этими препаратами.
- Позвоните в свою медицинскую команду в тот же день, если у вас происходит диарея чаще, чем обычно, в кале появляется кровь или слизь, либо сильная боль в животе. Воспаление кишечника — это реакция, чаще всего встречающаяся на этих препаратах, и лечение лечится стероидами, а не противодиарейными препаратами.
- Позвоните в свою медицинскую команду в тот же день, если ваша кожа или белки глаз пожелтеют, или моча потемнеет. Это указывает на печень.
- Позвоните в свою медицинскую команду в тот же день, если у вас есть путаница, проблемы с памятью, скованность шеи, новая слабость или мозоли и отслаивающаяся кожа.
- Позвоните в свою медицинскую бригаду в тот же день, если вы не можете выпустить кал или газы, будете постоянно рвота, а живот опух. Колоректальная опухоль может блокировать кишечник.
- Позвоните в свою команду в течение дня-двух, если вы чувствуете необычную усталость, жажду или холод, или появится новая сыпь, боли в суставах или затуманенное зрение. Ингибиторы контрольных точек могут влиять на гормональные железы и другие органы, и эти признаки накапливаются постепенно.